Capire le prime fasi della vita con un modello tridimensionale ricavato dalle cellule staminali

I ricercatori hanno utilizzato cellule staminali per costruire un modello tridimensionale che riproduce le fasi di organizzazione dell’embrione al momento dell’impianto nell’utero. In particolare, le cellule prima si organizzano in uno strato ordinato con una piccola cavità interna (un po’ come una pallina cava). È questa cavità che diventerà in seguito la cavità amniotica, dentro cui il feto si accrescerà nei mesi successivi della gravidanza. Il modello di embrione permette anche di studiare un secondo evento fondamentale dello sviluppo, quando alcune cellule differenziano e migrano per organizzare nello spazio gli organi e consentire il progredire corretto della gravidanza.

Dal momento che i segnali che regolano tali processi nell’embrione umano sono sconosciuti, i ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate di analisi genomiche e di editing genetico su tali modelli tridimensionali per identificarli.

Comunicazione e differenziazione tra cellule: il ruolo del TGF-beta e Activin A

Questi esperimenti hanno consentito ai ricercatori di identificare un segnale di comunicazione tra cellule, chiamato TGF-beta, che inizialmente coordina l’organizzazione delle cellule e la formazione della futura cavità amniotica. TGF-beta organizza la struttura tridimensionale dell’embrione mediante un regolatore chiave, chiamato ZNF398, ossia un gene che orchestra l’attività di molti altri geni per permettere l’organizzazione tridimensionale. Successivamente, un altro segnale “fratello” di TGF-beta, chiamato Activin A, determina l’inizio dei processi di differenziamento necessari per l’organizzazione spaziale degli organi. Infine, i ricercatori, hanno utilizzato embrioni di topo per confermare la rilevanza e la conservazione evolutiva delle proprie scoperte.

L’importanza dei modelli di embrioni da cellule staminali

Le prime fasi di sviluppo embrionale subito dopo l’impianto nell’utero, prima della formazione degli organi sono estremamente vulnerabili per motivi non chiari. Ad esempio, solo un embrione su tre si impianta e sviluppa con successo. Purtroppo, tali fasi sono quasi impossibili da studiare direttamente negli embrioni umani, per motivi etici e tecnologici. Comprendere i meccanismi che regolano questa fase dello sviluppo potrebbe quindi aumentare il tasso di natalità e ridurre eventuali rischi e malformazioni.

Dal punto di vista tecnologico, il modello di embrione sviluppato è altamente efficiente e replicabile, perché ogni sua componente é stata definita in modo preciso. Ciò ci ha permesso di capire quali sono i segnali di comunicazione tra le cellule e i regolatori nucleari grazie ad analisi genomiche che ci permettono di identificare il comportamento di ciascuna cellula dell’embrione. 

Tali modelli ci permettono anche di capire quali nutrienti sono fondamentali per le prime fasi dello sviluppo, o quali farmaci possono interferire con esse. Lo sviluppo di modelli in vitro di embrioni umani può favorire il dibattito per definire linee guida etiche e scientifiche per lo studio dello sviluppo embrionale precoce. Infine, il comportamento delle cellule che si duplicano, si riorganizzano in strutture diverse e migrano ci aiutano a comprendere quali sono i segnali e le regolazioni che se non sono controllati in maniera precisa inducono la formazione e la dispersione dei tumori umani.

«Le prime fasi sono quasi impossibili da studiare direttamente negli embrioni umani – dice il professor Graziano Martello del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova – sia per motivi etici sia per motivi pratici. Noi abbiamo creato un modello 3D di embrione semplice e riproducibile, in cui le cellule staminali umane imitano due passaggi chiave dello sviluppo precoce, probabilmente noti anche ai non addetti ai lavori: la formazione della cavità amniotica e l’organizzazione spaziale degli organi nel corpo umano».

«Le analisi trascrittomiche ad alta risoluzione su ciascuna cellula- precisa il professor Salvatore Oliviero del Dipartimento di Scienze della Vita e Biologia dei Sistemi dell'Università di Torino - ci hanno permesso di caratterizzare i regolatori chiave che rispondono ai segnali intercellulari per formare le diverse strutture embrionali di questa fase delicata dello sviluppo embrionale. Questi risultati sono stati ottenuti anche grazie al prezioso contributo del Dr. Andrea Lauria, ricercatore presso il nostro Dipartimento, che ha implementato algoritmi per identificare il profilo dei geni attivi in ogni singola cellula. Questi esperimenti ci permettono di studiare in che modo le cellule prendono le prime decisioni in una finestra temporale importante per lo sviluppo embrionale umano e studiare i segnali tra cellule e meccanismi di regolazioni molecolari che determinano la migrazione delle cellule e che sono riattivati e deregolati nella formazione dei tumori.  Dal punto di vista tecnologico, il modello di embrione sviluppato è altamente efficiente e replicabile, perché ogni sua componente è stata definita in modo preciso. Ciò permette di usare questi modelli per capire “chi fa cosa” a livello di segnali e geni mediante esperimenti mirati».

«Un altro punto di forza di questo studio – sottolinea il ricercatore Gianluca Amadei del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova – è l’utilizzo di cellule staminali e modelli di diverse specie, che ci permette di comprendere quanto i meccanismi identificati siano conservati evolutivamente, superando i tradizionali modelli animali».

Inoltre, i modelli di embrione consentono di capire quali nutrienti sono fondamentali per tali fasi dello sviluppo o quali farmaci possono interferire con esse. L’ulteriore approfondimento di tali modelli può infine favorire il dibattito per definire linee guida etiche e scientifiche per lo studio dello sviluppo embrionale precoce umano.

Ricerca al link: https://www.nature.com/articles/s41556-025-01831-6